反復着床不全（RIF）について──欧州生殖医学会の指針と最新研究について

欧州生殖医学会（ESHRE）が2023年に発表した、反復着床不全（RIF：Recurrent Implantation Failure）に関する「指針」があります。

そしてさらに、この指針をもとに、反復着床不全を引きおこすリスク因子について再検討した研究が報告があります。

とても重要な研究と思われますので、併せて見ていきたいと思います。

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第１部　反復着床不全とは？──欧州生殖医学会（ESHRE）の定義

移植しても着床しないんです…何か原因はありますか？
他にどのような検査をしたら良いですか？

とても多いご質問です。

反復着床不全（Recurrent Implantation Failure, RIF）は、複数回の良好胚を移植しても妊娠に至らない状態ですが、その定義は長年曖昧でした。

なぜなら、20代の方の「1回」と、40代の方の「1回」では、背景が全く異なるからです 。

この定義では「累積での妊娠成功率が60%を超えたかどうか」という指標が取り入れられています。

具体的には、患者さんの年齢や胚の状態（染色体検査の有無など）を計算式に入れ、統計的に「そろそろ結果が出ていてもおかしくないライン」を個別に算出します 。

例えば、36歳の女性が標準的な受精卵を移植する場合、1回ごとの確率は約27.6%です 。

2回移植してもダメだったとき：累積確率は47% 。まだ「不運」の範囲内なので、そのまま治療を続けることが推奨されます。

3回移植してもダメだったとき：累積確率は62% 。ここで初めて「原因があるかもしれない」と考え、一歩踏み込んだ対策を検討します。

この計算で言うと

• 「35歳未満は3回、35–39歳は4回、40歳以上は6回」
• 「PGT-A正常胚なら2回」

が「立ち止まって考えるべきタイミング」となります。

この指針は、膨大な過去の文献と、世界中の医師や胚培養士への調査結果を組み合わせて作られています。

ただ「回数」だけを見るのではなく、「着床しないの不運なのか、それとも隠れた原因があるのか」を冷静に見極めて、過剰な検査や治療を防ぐ手助けをくれるものです。

指針で示された主要なポイントを分かりやすく解説します。

指針では各項目を

「🟩 推奨される（緑）」
「🟨 検討の余地あり（黄）」
「🟥 推奨されない（赤）」

の3色で厳格にランク付けしています。

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「反復着床不全」が疑われた時に考えること

🟩 推奨される検査（基本の再点検）

まずは、新しいことを始める前に必ずチェックすべき「土台」の項目です。

🟢 生活習慣の再評価（男女）
喫煙、飲酒、カフェイン摂取、BMI（肥満度）などが着床率を下げることが示唆されています。治療が進むにつれて習慣が変わることもあるため、改めて見直すことが肝心です 。

🟢 子宮内膜の厚さの再評価（女性）
これまでの報告で、内膜が7mm未満と薄い場合、出産率が低下するというデータがあります。もし内膜が薄い状態が続く場合は、エストラジオール（卵胞ホルモン）の量や投与経路を調整するなどの対策が検討されます。

🟢 APAおよびAPSの評価（女性）
「抗リン脂質抗体」や「抗リン脂質抗体症候群」の検査です。血栓ができやすい体質は着床を妨げるため、特に、本人や家族に血栓塞栓症の既往がある場合や、反復流産の経験があるなどの場合は推奨され、そのような危険因子のない場合でも考慮できます。

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🟨 検討してもよい検査（状況に応じて）

医師と相談し、必要性が感じられる場合に選択肢となる項目です。

🟡 夫婦染色体検査（男女）
頻度は低いですが、親の染色体異常の検査を行うことは検討に値するとされています 。もし異常が検出された場合には、遺伝カウンセリングと、必要に応じて着床前検査（PGT-SR）を行うことが推奨されます 。

🟡 3D超音波 / 子宮鏡検査（女性）
子宮の形やポリープや癒着の有無などを立体的に、あるいは直接カメラで確認します。異常が疑われる場合は非常に有効です 。

🟡 子宮内膜機能検査（女性）
いわゆる「着床の窓」などを調べるものです。一律に行うにはまだ根拠が十分ではありませんが、個別に評価することは検討の余地があります。

🟡 慢性子宮内膜炎（CE）の検査（女性）
細菌感染による内膜の炎症を調べます。子宮鏡検査や、内膜組織を採取してCD138というマーカーを用いる免疫染色（形質細胞の確認）によって診断されます。これがあると妊娠率が下がることが知られており、検査と治療が検討されます 。

🟡 甲状腺機能の評価（女性）
甲状腺の不調は着床に影響する可能性があります。不妊治療の初期にも行う検査の１つですが、再評価項目としても検討に値します。

🟡 プロゲステロン値の測定（女性）
プロゲステロン値が早期に上昇してしまうと、子宮内膜と胚の同調性（タイミング）がずれ、着床率が低下する可能性が指摘されています。また、RIFの女性は黄体中期のプロゲステロン値が低い傾向にあることも示されているため黄体ホルモンが適切なタイミングで十分に出ているかを確認します。これにより、ホルモン剤の補充量を調整できる場合があります 。

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🟥 推奨されない検査（一律には不要）

現時点では、結果への結びつきが科学的に証明されていない、あるいは方法が確立されていないものです。

🔴 ビタミンD測定（女性）
ビタミンDとART成績の関連は研究で一貫せず、測定精度にも議論があります。そのためRIF目的でのビタミンDの一律した測定は推奨されていません。

🔴 マイクロバイオーム・プロファイリング（女性）
近年、子宮内や膣内の細菌叢（マイクロバイオーム）が着床に影響を与えるという説が注目を集めています。細菌叢の乱れが直接着床を妨げているのかどうかが不明確であり、現時点で一律に行うことは推奨されていません 。

🔴 末梢血NK細胞検査（女性）
母体の免疫が着床を妨げているのではないかという仮説に基づき検査されることがありますが、血液と子宮ではNK細胞の役割が異なり、子宮内の局所環境を反映しているとは限らず、根拠が不十分であるためは推奨されていません 。

🔴 子宮内NK細胞検査（女性）
子宮内の免疫細胞ですが、その数はホルモン動態により増減するため、測定タイミングや正常値の基準が確立されていません 。RIFとの因果関係も一貫したデータがなく、検査結果が有効な治療選択に直結するという根拠も不十分なため推奨されていません 。

🔴 子宮内Tリンパ球評価（女性）
免疫バランス（Th1/Th2/Treg比など）を評価しますが、RIF患者を対象とした研究データは一貫性に欠けています 。診断的意義が確立されておらず、具体的な治療介入による有効性も証明されていないため、推奨されていません 。

🔴 血中サイトカイン測定（女性）
免疫細胞から放出される全身の「情報伝達物質（サイトカイン）」の濃度から免疫の状態を判定しますが、子宮内の局所的な拒絶反応を正確に反映している保証はなく、臨床的な妥当性が不十分なため推奨されていません。

🔴 HLA-C適合性（女性）
母体の免疫受容体と胚の抗原（HLA-C）の相性を評価しますが、着床初期の胚にはHLA-Cがほぼ発現していないという指摘もあり、因果関係を裏付けるデータが乏しく、診断的価値が認められないため、推奨されていません。

🔴 ミトコンドリアDNA（mtDNA）量
胚のミトコンドリアDNA（mtDNA）量を着床の指標とする試みですが、最新の大規模研究では出生率との関連が否定されています。診断的価値が認められず、臨床的なメリットがないため推奨されていません。

🔴 精子DNA損傷 / FISH分析（男性）
精子の質（DNAの損傷の程度）を調べますが、RIFとの直接的な因果関係については研究データに一貫性がなく、RIFの改善に直結するという十分な根拠がないため推奨されていません。

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🟩 推奨される治療（まず行うべきこと）

確かな根拠があり、副作用のリスクを上回るメリットが期待できるものです。

🟢 エストラジオール投与法の見直し（内膜が薄い場合）
内膜が十分に厚くならない場合、飲み薬だけでなく、貼り薬や膣剤などを組み合わせてエストロゲンへの投与法、投与量を増やすことが推奨されます 。

🟢 遺伝カウンセリングとPGT（染色体異常がある場合）
夫婦の染色体に変化が見つかった場合、適切なカウンセリングを受けた上で、必要に応じて胚の染色体を調べる着床前検査（PGT-SR）を行うことが推奨されます 。

🟢 生活習慣の改善
喫煙、アルコール、過度なカフェイン摂取、肥満（BMI）などは成功率を下げる要因となるため、RIFに直面した段階で改めてこれらを改善することが強く推奨されます。

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🟨 検討してもよい治療（状況に応じて）

特定の原因が見つかっている場合に、有効である可能性がある選択肢です。

🟡 抗生剤治療（慢性子宮内膜炎の場合）
慢性子宮内膜炎（CE）と診断された場合、適切な抗生剤で治療することで、その後の妊娠率が改善する可能性があります 。

🟡 PGT-A（胚の異数性検査）
特に高齢の方など、胚の染色体異常が疑われる場合に、あらかじめ異常のない胚を選ぶことで、移植回数を減らせる可能性があります 。

🟡 胚盤胞移植
初期胚よりも、5日間ほど育てた「胚盤胞」で戻す方が、子宮との同期が取りやすく、高い着床率が期待できます 。

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🟥 推奨されない治療（安易に行うべきではないこと）

十分な証拠がない、あるいは副作用や倫理的な懸念があるものです。

🔴 ビタミンD欠乏症の治療
ビタミンDと不妊治療の成績に関するデータには一貫性がなく、補充によってRIF患者の出産率が向上するという明確な証拠はありません。また、測定の正確性自体にも疑問が持たれているため、現時点で一律での実施は推奨されません。

🔴 意図的な子宮内膜損傷（スクラッチ）
かつては有効とされましたが、最新の大規模な研究（RCT）では、出産率を改善しないという結果が示されました。特定の原因を狙った治療でもないため、一律での実施は推奨されません。

🔴 G-CSF（顆粒球コロニー刺激因子）投与（子宮内・皮下）
一部の研究で妊娠率向上の報告はありますが、出産率を確実に上げるという根拠が不足しています。副作用リスクを考慮すると、一律での使用は推奨されません。

🔴 イントラリピッド点滴（脂肪乳剤）
診断に基づかない「とりあえず」の使用が多く、出産率への寄与が十分に証明されていません。肝臓への影響や過剰な脂肪による副作用リスクもあるため、推奨されまえん。

🔴 免疫グロブリン療法（IVIG）
血栓症や重いアレルギーなどの深刻な副作用リスクがあります。また、他の難病患者に必要な製剤の供給を妨げる倫理的懸念もあり、明確な証拠がない中での使用は推奨されません。

🔴 子宮内自己末梢血単核細胞（PBMC）注入
自分自身の血液細胞を子宮に入れることで着床を助ける方法ですが、まだ研究段階で出産率を確実に改善するという根拠も不足しているため推奨されません。

🔴 子宮内PRP（多血小板血漿）注入
血小板に含まれる成長因子の力で、内膜を厚くしたり再生させたりすることを目指す新しい技術ですが、製法や濃度の基準が未確立であり、長期的な安全性や有効性の確証もなく、RIF患者全体に対して有効という根拠も不足しているため推奨されません。

🔴 子宮内hCG注入
移植前にhCGホルモンを子宮に入れることで、子宮に対して胚の受け入れ準備を促すシグナルを送り、免疫の拒絶を抑えることを目指す方法ですが、投与する量やタイミングが研究によって異なり、一貫した出産率向上の十分な根拠がないため推奨されません。

🔴 低分子ヘパリン（LMWH）
子宮や胎盤の血管内に血栓ができるのを防ぎ、着床の維持と妊娠の継続を目指しますが、血栓傾向のリスクがないRIF患者が使用しても、出産率が向上するという明確な証拠は得られていないため一律で使用することは推奨されません。

🔴 GnRHアゴニスト＋アロマターゼ阻害剤による前処置
子宮内膜症等を想定したホルモン抑制で、一部で良好な成績も報告されていますが、RIF患者全体に対してこれを行うことで出産率が向上するという確実な証拠はまだありません。更年期症状のような副作用もあるため、一律での実施は推奨されません。

🔴 アシステッド・ハッチング（透明帯切開）
胚が膜から脱出しやすくすることで、着床を物理的にサポートすることを目指しますが、特殊な症例で有効とする報告はああるものの、RIF患者全体で見ると出産率を有意に高めるというデータは得られていません。胚への不要な操作は避けるべきという観点からも、一律の推奨には至っていません。

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欧州生殖医学会（ESHRE）の指針から言えること

これまでは反復着床不全については明確な基準が存在せず、「ある病院ではRIFと言われたが、別の病院ではまだRIFとは言えない」といった混乱が長年続いていたのが実態です。

新しい指針はこの考え方を否定しています。

新しい指針の意義は、年齢や胚の状態から算出される「累積の着床予測率が60%を超えても妊娠に至らない場合」を臨床的なRIFと定義することで、単なる確率の問題（不運）でまだ妊娠していないだけの人に対し、不必要な検査やリスクのある追加治療を強いないことにあります。

現在、多くの「オプション治療（Add-ons）」がエビデンス不足とされています。これは医学的な誠実さを重視した結果であり、以下の優先順位が示されました。

・最優先ですべきこと
ライフスタイルの改善、および慢性子宮内膜炎や内分泌異常、染色体異常など、診断が確立された要因の治療。
・避けるべきこと
根拠のない免疫療法や、効果が証明されていない注入療法などの安易な追加。

そして医療者には、科学的根拠が乏しい治療についてはその事実を率直に伝える義務があるともしています。また適切な管理下で治療を継続すれば、5年以内に約半数が生児を獲得できるというデータも示されています。

また、現在の治療の限界を越えるため、以下の3分野の研究が急務とされています。

・受容能力（脱落膜化）: 子宮内膜が胚を受け入れる仕組みを解明し、不適切な拒絶を抑える新たな治療標的を特定する。
・検査の標準化: 培養液の分析（代謝プロファイリング）やマイクロバイオーム検査などが、どのような患者に有効かを臨床試験で明確にする。
・男性因子の影響: 精子DNAの損傷などが、胚の見た目以上にどのように着床へ影響するのか、そのメカニズムを解明する。

この指針の本質は、「魔法のような治療を追い求めるのではなく、確実な基本を徹底し、一人ひとりに寄り添いながら、科学的に誠実な医療を行うこと」に集約されています。

なかなか着床しない──この暗闇から抜け出すための一歩を踏み出す──それが今回示された新たな「指針」です。

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第２部　反復着床不全のリスクを示した最新研究

🔑 反復着床不全（RIF）のリスク要因とは？──1.5万周期のデータが示す真実

「良い胚を何度も移植しているのに、なかなか着床しない……」

不妊治療を続ける中で、多くの方が直面する高い壁が「反復着床不全（RIF）」です。

実はこれまで、RIFには「世界共通の明確な定義」が存在しませんでした。しかし、2023年に欧州生殖医学会（ESHRE）が新たな定義を発表したことで、研究の精度が飛躍的に向上しました。

今回は、その新定義に基づき、1.5万件以上のデータを分析して判明した「着床を妨げる真のリスク因子」についての研究の解説です。

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🧪 どんな研究？

2025年に『Human Reproduction』誌に掲載された、中国の研究チームによる大規模な調査です。

• 研究デザイン： 1つの施設で過去に行われた治療データを集めて分析した「後ろ向きコホート研究」
• 対象期間： 2019年6月〜2022年6月（約3年間）
• データ規模： 合計 15,329件の胚移植周期という膨大な臨床データを解析。
• 比較対象：
  • RIF群（298名）： ESHRE 2023の新基準（累積の予測妊娠率が60%を超えても妊娠に至らない状態）に該当する患者。
  • 対照群（2,056名）： 1〜2回の移植でスムーズに臨床的妊娠に至ったケース。
• 解析の方法： 32の要素（既往歴、ホルモン値、子宮内所見、免疫項目など）を使用。AIによる機械学習「ランダムフォレスト」で予測モデルを構築し、さらに「SHAP解析」を用いて、どの因子が着床にどれほど影響したかを客観的に順位化しました。
• 研究の目的： 曖昧だった「着床不全」の定義を最新基準にそろえた上で、RIFと関連の強い因子を洗い出すこと。

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📊 どんな結果？

着床不全（RIF）を予測する上で最も重要な因子の順位は以下の内容となりました。

1. AMH（抗ミュラー管ホルモン）：この研究の最大の発見は、AMH値がRIFの最も強力な予測因子であった点です。AMHが低いほど、RIFの強い予測因子でした。従来の「卵の数」だけでなく、「着床のしやすさ」にもAMHが深く関与していることを示唆しています。
2. 慢性子宮内膜炎：「胚の問題」だけではなく、「子宮内環境」のチェックが重要になり得ることを裏づける結果です。
3. 子宮内癒着：子宮内の物理的な癒着も、慢性子宮内膜炎に次いで高いRIFの強い予測因子として特定されました。
4. BMI：BMIも上位でした。肥満はホルモン環境や慢性炎症、内膜環境にも影響しやすく、RIFの背景因子として無視できないことが示唆されます。

その他、FSH、年齢、テストステロン高値、子宮内膜ポリープ、反復流産歴、帝王切開歴、PCOS、膠原病などの自己免疫疾患、過去の出産経験（経産婦はリスクが低い）なども関連因子として挙げられました。

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📝 「戦略」の再考

今回の研究結果から、なかなか結果が出ない時にまず見直すべき「優先順位」が見えてきました。

これまでAMH（抗ミュラー管ホルモン）は、主に卵子の数の予測や卵巣の反応性の予測に重要な数値と考えられてきました。しかし、今回の研究では「着床がうまくいくかどうか」を予測する重要な要素であることが示されました。AMHが低い場合は、たとえ卵のグレードが良くても、より慎重に、そして早めに次の作戦を立てる必要があります。

一方で、大きな希望もあります。「子宮の炎症（慢性子宮内膜炎）」や「癒着」といった子宮環境の問題やBMIの問題は、治療や改善が可能です。

「どうしてうまくいかないんだろう」と不安を抱えながら、移植を繰り返すのは、体にとっても心にとっても負担が大きいものです。そんな時こそ、一度立ち止まり、「子宮の環境」「体の土台」「治療計画」を整える選択肢を持っておくことが大切です。

今回の研究は単施設の後ろ向き研究で、機械学習モデルによる「予測」であり、原因を特定するものではありません。しかし、結果が出ない状況になった時、「どこから見直すか」を考えるうえで、合理的な判断の根拠を与えてくれる内容となります。

年齢という変えられない数字に振り回されるのではなく、改善できるリスクから一つずつクリアにしていく──その積み重ねが、納得のいく結果への一番の近道になるはずです。